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保护细胞不早衰的机制
点击次数:64 发布时间:2020-10-22

研究人员的新发现有助于更好地理解调节细胞在衰老和癌症中存活的过程。

就像鞋带的一个发光体阻止花边末端的磨损,端粒DNA延伸在染色体末端形成保护帽。但是随着细胞分裂,端粒变短,保护帽的作用也就越小。一旦端粒太短,细胞就会停止分裂。端粒缩短和功能失调与细胞老化和包括癌症在内的与年龄相关的疾病有关。

科学家们已经知道,一种名为TERRA的RNA有助于调节端粒的长度和功能。TERRA是2007年由EPFL教授Joachim Lingner团队的博士后Claus Azzalin发现的,TERRA属于非编码RNA分子,它不被翻译成蛋白质,而是作为染色体的结构成分。TERRA在染色体末端积累,表明端粒应该被拉长或修复。

然而,目前还不清楚TERRA是如何到达染色体顶端并留在那里的。“端粒只占染色体总DNA的一小部分,所以问题是,这种RNA是如何找到自己的家的?”Lingner说。为了解决这个问题,Joachim Lingner团队的Marianna Feretzaki和Masaryk大学Lumir Krejci等其他人着手分析TERRA在端粒中聚集的机制,以及参与这个过程的蛋白质。最终在《Nature》发表文章。
 


归家

通过显微镜下对TERRA分子进行可视化,研究人员发现,短的RNA拉伸对将其带到端粒中至关重要。进一步的实验表明,一旦TERRA到达染色体顶端,有几个蛋白质调节它与端粒的关联。在这些蛋白质中,一种叫RAD51的蛋白质起着特别重要的作用。

RAD51是一种众所周知的酶,参与修复断裂的DNA分子。该蛋白似乎也有助于TERRA粘附端粒DNA形成所谓的“RNA-DNA杂交分子”。科学家认为这种反应导致了主要发生在DNA修复过程中的三链核酸结构的形成。这项新研究表明,当TERRA与端粒结合时,它也可能发生在染色体末端。“这是一种范式转变,”Lingner说。

研究人员还发现,短端粒比长端粒更有效地招募TERRA。尽管这一现象背后的机制尚不清楚,研究人员假设,端粒过短,要么是由于DNA损伤,要么是由于细胞分裂太多,它们会招募TERRA分子。这种招募是通过RAD51介导的,它也促进端粒的伸长和修复。“TERRA和RAD51有助于防止端粒意外丢失或缩短,”Lingner说。“这是一个重要发现。”

Lingner说,鉴于端粒在健康和疾病中的作用,我们必须了解新发现的机制是如何在非常复杂的细胞环境中调节的,这一机制是从活细胞中观察到的,并在试管中复制而来的。“我们提出了一个模型,它得到了我们所拥有的数据的支持,但通常在科学中,结果证明模型经过修正后会有更多的惊喜。”

接下来,他的团队计划解决其他关键问题,包括RAD51是否介导其他非编码RNA与染色体的关联。研究人员还旨在更好地描述介导TERRA与染色体关联的机制,并计算出这种关联所能起的作用。“还有很多问题仍然是开放的,”Lingner说。

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